Méthodologie algorithmique pharmacodynamique

Justification

La pharmacogénétique pharmacodynamique des psychotropes n’a pas encore atteint le même niveau de données probantes exploitables que les tests pharmacocinétiques. La littérature contient également des résultats incohérents, voire parfois contradictoires, quant à l’influence de récepteurs, de transporteurs et d’enzymes pris individuellement sur la réponse aux médicaments.

Une explication possible est d’ordre méthodologique. Une grande partie des recherches antérieures ont examiné l’association entre un seul variant génétique et la réponse clinique à un médicament. Or, la réponse aux psychotropes est aujourd’hui largement reconnue comme polygénique, reflétant l’influence combinée de multiples récepteurs, transporteurs, enzymes et voies de régulation.

Il est donc irréaliste de s’attendre à ce qu’un seul variant génétique, considéré isolément, prédise de façon constante le succès ou l’échec d’un médicament. Une approche plus informative peut consister à évaluer les caractéristiques génétiques collectives de la voie biologique par laquelle un médicament agit, et à déterminer si cette voie semble plus ou moins favorable au médicament chez un patient donné.

C’est la justification qui sous-tend l’approche multigénique de Personalized Prescribing, fondée sur le mécanisme d’action, pour l’évaluation pharmacodynamique.

Plutôt que de s’appuyer sur des variants pharmacodynamiques isolés comme prédicteurs déterministes de la réponse, chaque médicament est modélisé selon son mécanisme d’action connu. Les variants génétiques fonctionnels qui touchent les cibles principales du médicament et les voies de soutien pertinentes sont ensuite intégrés au moyen d’algorithmes pondérés selon les données probantes, afin d’estimer la compatibilité pharmacodynamique relative.

Fait important, cette évaluation pharmacodynamique propre à chaque médicament est maintenue séparément de trois autres dimensions du modèle de Personalized Prescribing :

• l’exposition pharmacocinétique;
• la capacité de neurotransmission basale déduite de la génétique; et
• l’état fonctionnel actuel du patient, déduit de ses symptômes.

L’interprétation clinique finale tient donc compte non seulement de la probabilité que le patient atteigne une exposition appropriée au médicament, mais aussi du caractère favorable des cibles biologiques du médicament, de la capacité héréditaire adéquate des voies de neurotransmission concernées et de l’adéquation entre le mécanisme du médicament et les besoins cliniques actuels du patient.

Une analogie utile : prédire la performance d’une automobile

Imaginons qu’il faille prédire si une automobile fonctionnera adéquatement.

Sa performance ne peut être déterminée en examinant un seul composant. Le moteur, la transmission, les pneus et les autres systèmes y contribuent tous, mais pas de façon égale.

Le moteur est fondamental. Si un composant essentiel du moteur est gravement défaillant, le véhicule peut mal fonctionner, quelle que soit la qualité des autres systèmes.

La transmission est aussi essentielle. Un moteur puissant ne peut compenser entièrement une transmission gravement défaillante.

Les pneus demeurent importants pour l’adhérence et la performance globale, mais leur contribution est différente et devrait donc peser moins que celle du moteur ou de la transmission.

Le même principe s’applique à la pharmacodynamique des psychotropes.

La réponse à un médicament ne dépend vraisemblablement pas d’un seul gène ou récepteur. Elle dépend plutôt de plusieurs cibles et voies biologiques dont l’importance diffère selon le mécanisme d’action du médicament.

Personalized Prescribing évalue donc de multiples cibles médicamenteuses et les variants génétiques pertinents, en accordant un poids plus grand à ceux qui sont plus importants pour le mécanisme du médicament et mieux étayés par les données scientifiques.

L’objectif n’est pas de se demander si un variant génétique prédit la réponse, mais si l’ensemble de la voie biologique par laquelle le médicament doit agir semble relativement favorable ou défavorable.

Un exemple simplifié : la pharmacodynamique d’un ISRS

La réponse aux ISRS ne dépend vraisemblablement pas d’un seul variant génétique. Elle reflète la fonction combinée de plusieurs composants de la voie sérotoninergique.

Un modèle simplifié peut partir de trois cibles importantes :

SLC6A4 : le transporteur de la sérotonine (SERT)

Le SERT est la cible principale des ISRS. Son rôle est de retirer la sérotonine de la synapse pour la recycler.

Les profils SLC6A4 à expression élevée peuvent offrir une plus grande disponibilité de transporteurs que le médicament peut inhiber, tandis que les profils à faible expression peuvent offrir moins de transporteurs cibles. Toutefois, SLC6A4 ne détermine pas à lui seul la réponse aux ISRS.

HTR1A : le « frein » présynaptique

L’autorécepteur 5-HT1A contribue à réguler la libération de sérotonine. Lorsque la sérotonine synaptique augmente à la suite de l’inhibition du SERT, les autorécepteurs HTR1A réduisent l’activité des neurones sérotoninergiques et la libération de sérotonine.

Les variants associés à une activité autoréceptrice plus forte peuvent donc s’opposer à l’augmentation visée de la signalisation sérotoninergique, tandis qu’une régulation plus typique peut être plus favorable.

HTR2A : l’« antenne » postsynaptique

Augmenter la sérotonine dans la synapse n’est utile que si le signal peut être transmis efficacement.

HTR2A est un récepteur postsynaptique important de la sérotonine, impliqué dans la signalisation en aval. Une expression ou une signalisation réduite du récepteur peut affaiblir la transmission sérotoninergique, tandis qu’une signalisation excessive peut contribuer à des effets indésirables liés à l’activation chez les patients sensibles.

Considérer la voie dans son ensemble

Ces récepteurs illustrent pourquoi un seul variant génétique ne devrait pas servir de prédicteur déterministe de la réponse aux ISRS.

Sur le plan conceptuel :

• Fonction favorable du SERT + régulation favorable de HTR1A + signalisation favorable de HTR2A peuvent accroître la confiance dans la compatibilité pharmacodynamique d’un ISRS.
• Disponibilité réduite du SERT + inhibition plus forte par HTR1A + signalisation réduite de HTR2A peuvent diminuer la confiance dans une réponse adéquate aux ISRS.
• Des combinaisons mixtes peuvent produire des résultats intermédiaires.

Les composants ne devraient pas être pondérés de façon égale. Un poids plus grand devrait être accordé aux cibles plus importantes pour le mécanisme du médicament et aux variants étayés par des données fonctionnelles et cliniques plus solides.

Personalized Prescribing ne se demande donc pas si un seul gène prédit la réponse aux ISRS. Elle évalue plutôt si l’ensemble de la voie biologique par laquelle l’ISRS doit agir semble relativement favorable ou défavorable pour ce patient.

Cette évaluation pharmacodynamique propre au médicament est ensuite considérée séparément de l’exposition pharmacocinétique, de la capacité sérotoninergique basale déduite de la génétique et de l’état fonctionnel actuel du patient, déduit de ses symptômes.

Ensemble, ces dimensions distinctes fournissent une base plus structurée pour estimer la compatibilité relative des médicaments, tout en préservant le rôle du jugement clinique dans les décisions thérapeutiques finales.