Tout le monde métabolise les médicaments différemment. Nous pouvons tous prendre la même dose du même médicament, mais certains d'entre nous ressentiront des effets secondaires graves, tandis que d'autres n'auront aucun avantage. Et certains peuvent ressentir à la fois des effets secondaires et des avantages. La raison de ces différentes réponses médicamenteuses est notre constitution génétique individuelle. 

      La pharmacogénomique explique comment notre constitution génétique individuelle et unique influence la façon dont nous réagissons aux médicaments. La science peut expliquer quel médicament serait le plus efficace et aider à identifier le bon médicament et la bonne dose en fonction du profil génétique de l'individu.

Mécanisme d'action des médicaments

       Pour qu'un médicament soit efficace, il doit trouver son chemin dans la circulation sanguine. Lorsqu'ils sont pris par voie orale, la plupart des médicaments sont absorbés dans la circulation sanguine à partir de l'intestin grêle. D'autres sont absorbés dans la bouche, l'estomac et le gros intestin. Les médicaments inhalés atteignent la circulation sanguine par les poumons. Pourtant, d'autres médicaments sont absorbés après avoir été appliqués sur la peau ou injectés. 

      Une fois qu'un médicament est absorbé, il se déplace vers différents tissus et organes, un processus appelé distribution. L'étape suivante consiste pour le corps à métaboliser le médicament. Le métabolisme modifie la structure chimique d'un médicament, produisant un métabolite. 

     Le site principal du métabolisme des médicaments est le foie qui abrite diverses enzymes métaboliques, y compris un groupe appelé enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Ceux-ci sont responsables du métabolisme de nombreux médicaments. Outre le foie, d'autres tissus, tels que l'intestin, peuvent contribuer au métabolisme des médicaments.

      Les médicaments et leurs métabolites sont finalement excrétés du corps principalement par la production d'urine par les reins. Le foie élimine certains médicaments par la bile. L'excrétion peut également se produire via le lait maternel, la sueur et la salive.

      Les actions de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion des médicaments décrivent comment notre corps gère les médicaments que nous prenons. L'analyse quantitative de ces actions s'inscrit dans pharmacocinétique (PK).

      La plupart des médicaments agissent parce qu'ils atteignent une cible spécifique à la surface ou à l'intérieur des cellules. La liaison d'un médicament à sa cible modifie l'activité de la cible conduisant à une réponse connue sous le nom pharmacodynamique (PD).

Certaines cibles médicamenteuses comprennent :

• Cibles de surface cellulaire (récepteurs)

• Canaux ioniques

• Cibles intracellulaires (enzymes, protéines régulatrices)

      Par exemple, lorsque le corps est blessé, les cellules libèrent des molécules appelées prostaglandines qui médient les réactions de douleur et d'inflammation. L'acide acétylsalicylique et d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent en bloquant l'enzyme cyclooxygénase qui produit les prostaglandines. Ces analgésiques ciblent et inhibent une enzyme, diminuant le nombre de prostaglandines dans les cellules et réduisant la sensation de douleur.

Impact de la variation génétique sur l'action des médicaments

      Il existe des gènes qui codent (produisent) les protéines impliquées dans les processus ci-dessus. Des variantes (différentes formes) de ces gènes peuvent affecter à la fois la façon dont le corps traite le médicament et la façon dont le médicament affecte le corps. Selon les formes de ces gènes qu'une personne possède, elle peut réagir différemment à un médicament par rapport à quelqu'un d'autre.

      Les facteurs clés qui affectent la réponse au médicament comprennent :

• Enzymes métabolisant les médicaments

• Transporteurs de drogue

• Cibles de drogue

Enzymes métabolisant les médicaments

      Le rôle des enzymes métabolisant les médicaments est de protéger le corps contre les composés potentiellement nocifs. Le métabolisme des médicaments se produit principalement dans le foie.

      La capacité d'une personne à métaboliser un médicament est souvent affectée par les variantes génétiques qu'elle possède pour des enzymes particulières. Les êtres humains entrent dans de multiples catégories phénotypiques basées sur les variations des gènes qui déterminent en grande partie le métabolisme (niveaux d'activité des enzymes hépatiques). Ceux-ci incluent les métaboliseurs faibles, intermédiaires, extensifs (normaux) et ultra-rapides. Une personne qui est un métaboliseur lent a une activité enzymatique réduite ou absente, tandis qu'une personne qui est un métaboliseur ultra-rapide a une activité enzymatique élevée.

        Par exemple, le groupe d'enzymes du cytochrome P450 métabolise de nombreux médicaments. Une enzyme en particulier, le CYP2D6, est responsable du métabolisme d'environ 25 % de tous les médicaments. L'un de ces médicaments est l'analgésique codéine, que le CYP2D6 métabolise en sa forme active, la morphine. Les personnes qui sont de mauvais métaboliseurs du CYP2D6 ont soit une mauvaise réponse à la codéine avec une faible conversion du médicament en morphine et peu de soulagement de la douleur, soit aucune réponse. D'un autre côté, les personnes qui sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 convertissent rapidement la codéine en morphine et peuvent présenter des symptômes de surdosage.

Transporteurs de drogue

      Les transporteurs de médicaments sont exprimés dans tout le corps et aident au mouvement des médicaments dans ou hors des cellules. La variation des gènes qui codent (produisent) des transporteurs peut avoir un impact sur la réponse médicamenteuse.

      Par exemple, le gène SLCO1B1 code pour un transporteur impliqué dans l'absorption de certains médicaments et composés dans le foie. La variation génétique de SLCO1B1, en plus d'autres facteurs, influence le risque d'effets secondaires associés à la simvastatine, un médicament pris pour contrôler l'hypercholestérolémie. Un effet secondaire courant de la simvastatine est la toxicité musculaire, notamment des douleurs musculaires, une dégradation et, dans certains cas, des lésions musculaires graves pouvant entraîner des lésions rénales. Certaines personnes présentent une variation de SLCO1B1 qui est probablement associée à un taux réduit d'absorption de la simvastatine dans le foie, ce qui peut entraîner une augmentation des niveaux de médicament dans la circulation sanguine. Ces personnes peuvent présenter un risque accru de toxicité musculaire lors de la prise de simvastatine et peuvent bénéficier d'une dose plus faible ou d'un médicament différent.

Cibles de drogue

      Pour avoir l'effet escompté, les médicaments doivent s'attacher physiquement à leur site cible. La liaison entre un médicament et son site cible entraîne des modifications de la molécule cible, ce qui entraîne des effets cellulaires et éventuels dans le corps.

      La variation des gènes qui codent pour les cibles médicamenteuses peut modifier l'effet d'un médicament. La warfarine est un anticoagulant utilisé pour prévenir les caillots sanguins. Sa cible est une enzyme (vitamine K hépatique époxyde réductase) qui active la vitamine K nécessaire à la coagulation du sang. La warfarine agit en inhibant la vitamine K époxyde réductase hépatique, qui empêche l'activation de la vitamine K et inhibe donc la coagulation du sang. Les variantes du gène (VKORC1) qui code pour l'enzyme contribuent probablement aux différences de réponses à la warfarine. Une variante conduit à une expression réduite de l'enzyme et est associée à une sensibilité à la warfarine. Les personnes atteintes de cette variante peuvent avoir besoin d'une dose plus faible du médicament pour éviter les effets secondaires. Une autre variante conduit à une expression accrue de l'enzyme et est associée à une non-réactivité à la warfarine. Les personnes atteintes de cette variante peuvent nécessiter une dose plus élevée du médicament pour réduire leurs symptômes.  

      Il existe de nombreux exemples de la façon dont les variations des gènes influent sur l'activité de divers médicaments. 

• Les médicaments peuvent donner d'excellents résultats pour un grand pourcentage de la population

• Cependant, en raison de variations génétiques, un pourcentage important de la population pourrait n'avoir aucun effet

• À l'autre extrême, certains patients pourraient présenter une toxicité entraînant une gêne, une hospitalisation ou même la mort.

       Les trois patients dans les exemples suivants ont reçu initialement le même médicament à la même dose, mais tous ont eu des réponses très différentes. Frank et Susan risquent tous deux d'avoir un accident vasculaire cérébral et prennent les mêmes médicaments pour s'en prémunir. Bien que le médicament ait d'excellents résultats pour Frank, Susan est toujours à risque car les résultats de laboratoire montrent que son sang coagule encore trop rapidement. Elle est surveillée par son médecin et sa dose est ajustée jusqu'à ce qu'elle soit hors de danger. L'ami de Susan, Peter, prend également le même médicament. Bien que Peter n'ait pas subi d'accident vasculaire cérébral, il commence à avoir des saignements comme effet secondaire et est hospitalisé jusqu'à ce qu'il se rétablisse.

 

La pharmacogénomique identifie des variations génétiques pour optimiser le traitement médicamenteux

       Un test pharmacogénomique peut identifier avec précision les médicaments les plus efficaces pour les patients en utilisant leur profil génétique unique et réduire un processus d'essais et d'erreurs. Il s'agit d'une approche personnalisée de la prescription pour optimiser les thérapies médicamenteuses plutôt que d'une stratégie unique.

      Un test pharmacogénomique doit rechercher un nombre maximum de gènes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques reconnus par diverses plateformes scientifiques, par exemple PharmGkb, CPIC, FDA, etc., avec des niveaux de preuve pour recommander l'efficacité des médicaments, en particulier pour les maladies mentales.  

      Les tests pharmacogénomiques Rx Report™ proposés par Personalized Predging Inc. utilisent une approche à gènes multiples pour fournir des recommandations de médicaments qui ont montré une amélioration significative des résultats cliniques des patients souffrant de dépression et d'anxiété. Les recommandations de test adaptées à l'individu sont basées sur des algorithmes liés à 104 SNP de 54 gènes programmés dans un logiciel propriétaire. Cela inclut des gènes dans de multiples voies et mécanismes métaboliques et neurotransmetteurs pour chaque médicament, contribuant ainsi à un plus grand pouvoir prédictif des résultats pour les patients.