Le traitement à la kétamine pour la dépression et d'autres maladies mentales est en train de devenir une bouée de sauvetage pour certaines personnes résistantes au traitement. Des études cliniques récentes ont démontré qu'une seule dose sous-anesthésique de kétamine induit des actions antidépressives rapides et soutenues chez les patients résistants au traitement. 

Malheureusement, seulement 60 à 70 % des patients répondent bien tandis que 20 à 30 % ne répondent pas du tout. Tous les patients ont besoin d'une série initiale de 3 à 6 perfusions sur une période d'une semaine à deux semaines avant de déterminer s'ils répondront et dans quelle mesure. Ce traitement initial peut coûter entre 2,000 3,000 $ et XNUMX XNUMX $. 

Pour les non-répondants, il s'agit d'un moyen coûteux de découvrir qu'ils sont des non-répondants. 

La solution est de passer un test génétique qui coûtera 10% du traitement initial et informera le degré de réponse à la kétamine pour les individus. 

Chez Prescription Personnalisée Inc., nous avons développé un test génétique qui peut éventuellement faire la distinction entre les répondeurs et les non-répondeurs en fonction de leurs profils génétiques uniques. Cependant, le test doit être validé dans un cadre clinique. Nous avons besoin que les patients interviennent et passent le test, soit référés par leurs cliniques ou leurs organismes payeurs. Le test est GRATUIT et tous les participants recevront 100 $ (CAN) pour leur participation à l'étude.

1. Présentation du test

2. Le processus patient

3. La trousse

4. FAQ patients

5. FAQ des arbitres

6. La science

1. Présentation du test

      Nous proposons que l'efficacité périodique de la kétamine dépend d'une variabilité génétique d'un ensemble de gènes dans le système d'inhibition de l'excitation glutamate-GABA, du degré d'inhibition/activation des récepteurs NMDA/AMPA et des voies de signalisation médiées par la kétamine pour induire la neurogenèse, la synaptogenèse et neuroplasticité. 

      La prescription personnalisée Inc. (PPI) a développé un panel génétique composé de 28 SNP dans 23 gènes qui, selon nous, ont la capacité de déterminer quels patients sont susceptibles de bien répondre à la kétamine. Le panel peut être en mesure de déterminer la fréquence d'entretien des injections de kétamine requises pour les patients susceptibles de bien répondre.

Le panel comprendra des gènes des voies suivantes :

1. La voie de signalisation des protéines, y compris BDNF, NTRK2, mTOR, GSK3.

2. Les récepteurs du glutamate, y compris GRIN2B, GRIN2A, GRIN1, GRIK et SLC1A2.

3. Le gène d'expression AMPAR CACNG8.

4. La voie GABA, y compris GABAa et GAD1.

5. La voie immunitaire, y compris IL6, TNFa, IL2b et IL10

6. La voie kynurénine/quinolinique, y compris IDO1, KYAT3, KMO et HAAO

7. Le métabolisme de la kétamine joue un rôle important dans la réponse à la kétamine, c'est pourquoi le génotypage des CYP2B6, POR et CYP3A4 est inclus.

2. Processus patient

• Nous fournirons aux cliniques participantes des trousses de prélèvement d'échantillons de salive et des formulaires de consentement portant le numéro de patient.

• Les référents (cliniques ou organismes payeurs) fournissent un kit aux patients ÉLIGIBLES. Veuillez noter que le traitement du patient n'est pas impacté par sa participation à l'étude.

• Le patient remplit le formulaire de consentement, et si le patient est un non-répondeur connu, il doit remplir le questionnaire de réponse à la kétamine inclus dans le kit de prélèvement d'échantillons. 

• Le patient suit les instructions de dépôt de la salive dans le tube de prélèvement. Le patient retourne l'échantillon et le formulaire de consentement rempli et le questionnaire de réponse à la kétamine, le cas échéant par l'enveloppe de retour fournie avec le kit.

• PPI effectue le test génétique de la réponse à la kétamine dans son propre laboratoire ; les résultats sont téléchargés vers les algorithmes du logiciel Ketamine Response. 

• Pour les patients qui n'ont pas commencé la perfusion de kétamine, peuvent remplir les questionnaires de réponse à la kétamine après 6 semaines de traitement et les renvoyer à PPI par e-mail à info@personalizedprescribe.com ou un assistant de recherche appellera les participants pour connaître leur réponse à la kétamine traitement.  

• Les patients qui remplissent les questionnaires recevront une carte-cadeau Amazon de 100 $ de PPI.

• Une copie du rapport "Rx Report - Ketamine Response" sera envoyée aux patients une fois le panel d'étude validé.

3. La trousse

Le kit comprend les éléments suivants :

• Kit de collecte de salive

• Formulaire de consentement

• Questionnaire de réponse à la kétamine

• Enveloppe de retour

• Carte d'instructions

4. FAQ patients

Qui est éligible pour participer ? 

• Patient qui a essayé un traitement à la kétamine et a échoué

• Les patients qui ont décidé de commencer un traitement à la kétamine

Qu'est-ce qui est exigé des patients?

• Quelques minutes pour remplir un court formulaire de consentement et déposer la salive dans une trousse que PPI fournira; et les patients envoient les deux dans l'enveloppe de retour par la poste.

Qu'y a-t-il pour les patients ?

• Ils aideront les autres à éviter le coût élevé de déterminer si la kétamine leur convient

• Ils aideront la science

• Ils recevront un chèque-cadeau Amazon de 100 $

5. FAQ des arbitres

Qu'est-ce qui est exigé de l'arbitre?

• Très peu; il suffit de suggérer la participation au patient éligible, 

• Fournissez le kit aux patients, le patient fera le reste. 

Qu'y a-t-il pour les arbitres ?

• Élevez votre clinique à un niveau supérieur

• Aidez la science

• Les cliniques participantes recevront un test gratuit à fournir à leurs clients lorsque le test sera validé, pour chaque patient que vous référerez.

Comprendre La Science

Le rôle du glutamate/GABA dans la cause de la dépression

      Les recherches actuelles indiquent que les maladies cérébrales, y compris la dépression, sont causées par un dérèglement d'un ou plusieurs systèmes de « première alerte », notamment le système immunitaire, le système noradrénaline, l'axe HPA et le système glutamate/GABA. La dérégulation entraîne une neurodégénérescence et une perturbation de la plasticité cérébrale. 

Dans le stress chronique et la dépression : 

• L'axe HPA est inhibé par une entrée GABAergique provenant des zones (extra-) hypothalamiques et autres. Dans le stress chronique, l'apport GABAergique est diminué ; et/ou l'apport glutaminergique des sites (extra-) hypothalamiques est augmenté. 

• L'hyperactivation du récepteur NMDA et/ou l'inactivation de l'AMPAR entraînent une plus grande quantité de Glu restant dans la synapse et inhibent l'activité du GABA et peuvent provoquer une dérégulation de l'axe HPA. Une libération élevée de glutamate dans le PFC est observée à plusieurs reprises après un stress chronique, qui est réputé exercer une neurotoxicité. 

• Lorsque la libération de glutamate dépasse l'absorption de glutamate, l'excès de glutamate active de nombreux NMDA-R postsynaptiques (principalement dans les neurones GABA), entraînant l'induction de la mort neuronale excitotoxique en permettant un afflux excessif de Ca2+ à travers les canaux cationiques activés par les récepteurs. Une activation excessive des NMDA-R et l'influx de Ca2+ associé entraînent une stimulation de la calpaïne I et de la nNOS. Cela provoque des dommages à l'ADN et la formation d'ONOO─ en raison d'un excès de NO (stress nitrosatif) et d'autres radicaux libres. La combinaison de ces deux changements conduit finalement à un dysfonctionnement mitochondrial, à la mort cellulaire et à la dépression.

Kétamine : mécanisme d'action

3. Blocage de l'activation spontanée du NMDAR : la kétamine bloque la neurotransmission spontanée médiée par le NMDAR, ce qui entraîne l'inhibition de l'activité de la kinase du facteur d'élongation eucaryote 2 (eEF2K), empêchant ainsi la phosphorylation de son substrat eEF2. Cet effet conduit ensuite à une amélioration de la traduction du BDNF. 

4. Métabolites de la kétamine hydroxynorkétamine (HNK) : la kétamine exerce des actions antidépressives indépendantes de l'inhibition du NMDAR via l'action de ses métabolites, les HNK. La kétamine est métabolisée en HNK après administration, et ces métabolites HNK agissent pour favoriser la potentialisation synaptique médiée par AMPAR. 

       Ces mécanismes d'action de la kétamine ne s'excluent pas mutuellement et peuvent agir de manière complémentaire en exerçant les actions antidépressives du médicament, car toutes les hypothèses proposent des modifications aiguës de la plasticité synaptique, conduisant à un renforcement soutenu des synapses excitatrices, nécessaires aux réponses antidépressives.

Mécanismes proposés de l'action de la kétamine en tant qu'antidépresseur :

(A) Hypothèse de désinhibition : sur la base de l'hypothèse de désinhibition, il est proposé que la kétamine bloque sélectivement les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) exprimés sur les interneurones inhibiteurs GABAergiques, ce qui conduit à une désinhibition des neurones pyramidaux et à un déclenchement glutamatergique accru. Le glutamate libéré évoqué se lie aux récepteurs post-synaptiques de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et les active, ce qui entraîne une libération accrue du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), l'activation du récepteur de la tropomyosine kinase B (TrkB) et par la suite promotion de la synthèse des protéines via l'activation de la cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 (mTORC1). (B) Inhibition des NMDAR extra-synaptiques : la kétamine est proposée pour bloquer sélectivement les NMDAR extra-synaptiques contenant du GluN2B, qui sont activés de manière tonique par de faibles niveaux de glutamate ambiant régulés par le transporteur de glutamate 1 situé sur les astrocytes. L'inhibition des GluN2B-NMDAR extra-synaptiques est supposée supprimer la fonction mTORC1, qui à son tour induira la synthèse des protéines. (C) Blocage de l'activation spontanée du NMDAR : Cette hypothèse propose que la kétamine bloque la neurotransmission spontanée médiée par le NMDAR, ce qui entraîne l'inhibition de l'activité de la kinase du facteur d'élongation eucaryote 2 (eEF2K), empêchant ainsi la phosphorylation de son substrat eEF2. Cet effet conduit ensuite à une amélioration de la traduction du BDNF. (D) Métabolites de la kétamine hydroxynorkétamine (HNK) : cette hypothèse postule que la kétamine exerce des actions antidépressives indépendantes de l'inhibition du NMDAR via l'action de ses métabolites, (2R, 6R) -HNK et (2S, 6S) -HNK. La kétamine est métabolisée en HNK après administration, et ces métabolites HNK agissent pour favoriser la potentialisation synaptique médiée par AMPAR. Ces mécanismes d'action de la kétamine ne s'excluent pas mutuellement et peuvent agir de manière complémentaire en exerçant les actions antidépressives du médicament, car toutes les hypothèses proposent des modifications aiguës de la plasticité synaptique, conduisant à un renforcement soutenu des synapses excitatrices, nécessaires aux réponses antidépressives.

1. Mécanisme d'action, y compris Figure- Mécanismes de l'action de la kétamine en tant qu'antidépresseur, Panos Zanos, Ph.Da, et Todd D. Gould, MD, Mol Psychiatry. 2018 avril ; 23(4): 801–811. 

2. Homéostasie du glutamate et du GABA et neurométabolisme dans le trouble dépressif majeur, Ajay Sarawagi, Narayan Datt Soni et Anant Bahadur Patel, Front. Psychiatrie, 27 avril 2021 

3. Dysfonctionnement NMDAR induit par le stress comme hypothèse unificatrice pour l'étiologie, la pathogenèse et la comorbidité de la dépression clinique, WN Marsden, Medical Hypothesis, Volume 77, Numéro 4, Octobre 2011, Pages 508-528