Chacun métabolise les médicaments différemment. Nous pouvons tous prendre la même dose du même médicament, mais certains ressentiront des effets secondaires graves, tandis que d'autres n'en tireront aucun bénéfice. Certains pourront même ressentir à la fois des effets secondaires et des bénéfices. Ces différences de réponse aux médicaments s'expliquent par notre patrimoine génétique.
La pharmacogénomique explique comment notre patrimoine génétique individuel et unique influence notre réponse aux médicaments. Cette science permet d'identifier le médicament le plus efficace et d'identifier le médicament et le dosage adaptés au profil génétique de chaque individu.
Mécanisme d'action du médicament
Pour être efficaces, les médicaments doivent pénétrer dans la circulation sanguine. Pris par voie orale, la plupart des médicaments sont absorbés dans la circulation sanguine par l'intestin grêle. D'autres le sont par la bouche, l'estomac et le côlon. Les médicaments inhalés atteignent la circulation sanguine par les poumons. D'autres encore sont absorbés après application cutanée ou injection.
Après absorption, un médicament se propage dans différents tissus et organes, un processus appelé distribution. L'organisme métabolise ensuite le médicament. Ce métabolisme modifie la structure chimique du médicament, produisant ainsi un métabolite.
Le foie est le principal site du métabolisme des médicaments. Il abrite diverses enzymes métaboliques, dont un groupe appelé cytochrome P450 (CYP450). Ces enzymes sont responsables du métabolisme de nombreux médicaments. Outre le foie, d'autres tissus, comme l'intestin, peuvent contribuer au métabolisme des médicaments.
Les médicaments et leurs métabolites sont finalement éliminés de l'organisme, principalement par la production d'urine par les reins. Le foie élimine certains médicaments par la bile. L'excrétion peut également se faire par le lait maternel, la sueur et la salive.
Les mécanismes d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion des médicaments décrivent la manière dont notre organisme réagit aux médicaments que nous prenons. L'analyse quantitative de ces mécanismes fait partie de la pharmacocinétique (PK).
La plupart des médicaments agissent parce qu'ils atteignent une cible spécifique à la surface ou à l'intérieur des cellules. La liaison d'un médicament à sa cible modifie l'activité de cette dernière, ce qui entraîne une réponse appelée pharmacodynamie (PD).
Certaines cibles médicamenteuses comprennent :
- Cibles de surface cellulaire (récepteurs)
- Canaux ioniques
- Cibles intracellulaires (enzymes, protéines régulatrices)
Par exemple, lorsque le corps est blessé, les cellules libèrent des molécules appelées prostaglandines, qui régulent la douleur et l'inflammation. L'acide acétylsalicylique et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent en bloquant l'enzyme cyclooxygénase, responsable de la production de prostaglandines. Ces analgésiques ciblent et inhibent une enzyme, diminuant ainsi le nombre de prostaglandines dans les cellules et atténuant la sensation de douleur.
Impact de la variation génétique sur l'action des médicaments
Certains gènes codent (produisent) les protéines impliquées dans les processus mentionnés ci-dessus. Des variantes (formes différentes) de ces gènes peuvent influencer la façon dont l'organisme réagit au médicament et ses effets sur l'organisme. Selon les formes de ces gènes dont une personne est porteuse, elle peut réagir différemment à un médicament.
Les principaux facteurs qui affectent la réponse aux médicaments comprennent :
- Enzymes métabolisant les médicaments
- Transporteurs de drogue
- Cibles médicamenteuses
Enzymes métabolisant les médicaments
Le rôle des enzymes métabolisant les médicaments est de protéger l'organisme contre des composés potentiellement nocifs. Le métabolisme des médicaments se déroule principalement dans le foie.
La capacité d'une personne à métaboliser un médicament est souvent affectée par les variants génétiques de certaines enzymes. Les êtres humains se répartissent en plusieurs catégories phénotypiques, selon les variations génétiques qui déterminent en grande partie le métabolisme (niveaux d'activité des enzymes hépatiques). Ces catégories comprennent les métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides (normaux) et ultra-rapides. Un métaboliseur lent présente une activité enzymatique réduite, voire absente, tandis qu'un métaboliseur ultra-rapide présente une activité enzymatique élevée.
Par exemple, le groupe d'enzymes du cytochrome P450 métabolise de nombreux médicaments. Une enzyme en particulier, le CYP2D6, est responsable du métabolisme d'environ 25 % de tous les médicaments. Parmi ces médicaments figure la codéine, un analgésique, que le CYP2D6 métabolise en sa forme active, la morphine. Les personnes qui métabolisent lentement le CYP2D6 présentent soit une faible réponse à la codéine, avec une faible conversion du médicament en morphine et un soulagement limité de la douleur, soit une absence de réponse. En revanche, les personnes qui métabolisent ultra-rapidement le CYP2D6 convertissent rapidement la codéine en morphine et peuvent présenter des symptômes de surdose.
Transporteurs de drogue
Les transporteurs de médicaments sont présents dans tout l'organisme et contribuent au transport des médicaments vers et depuis les cellules. La variation des gènes codant (produisant) ces transporteurs peut influencer la réponse aux médicaments.
Par exemple, le gène SLCO1B1 code un transporteur impliqué dans l'absorption hépatique de certains médicaments et composés. La variation génétique du gène SLCO1B1, entre autres facteurs, influence le risque d'effets secondaires associés à la simvastatine, un médicament utilisé pour contrôler l'hypercholestérolémie. Un effet secondaire fréquent de la simvastatine est la toxicité musculaire, notamment des douleurs, une dégradation musculaire et, dans certains cas, de graves lésions musculaires pouvant entraîner des lésions rénales. Certaines personnes présentent une variation du gène SLCO1B1 probablement associée à une réduction de l'absorption hépatique de la simvastatine, ce qui peut entraîner une augmentation de sa concentration sanguine. Ces personnes peuvent présenter un risque accru de toxicité musculaire lors de la prise de simvastatine et pourraient bénéficier d'une dose plus faible ou d'un autre médicament.
Cibles médicamenteuses
Pour produire l'effet escompté, les médicaments doivent se fixer physiquement à leur cible. Cette liaison entraîne des modifications de la molécule cible, qui produisent des effets cellulaires et, à terme, dans l'organisme.
La variation des gènes codant pour les cibles médicamenteuses peut altérer l'effet d'un médicament. La warfarine est un anticoagulant utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins. Sa cible est une enzyme (la vitamine K époxyde réductase hépatique) qui active la vitamine K, nécessaire à la coagulation sanguine. La warfarine agit en inhibant la vitamine K époxyde réductase hépatique, ce qui empêche l'activation de la vitamine K et inhibe donc la coagulation sanguine. Des variants du gène (VKORC1) codant pour cette enzyme contribuent probablement aux différences de réponse à la warfarine. L'un d'eux entraîne une diminution de l'expression de l'enzyme et est associé à une sensibilité à la warfarine. Les personnes atteintes de ce variant peuvent nécessiter une dose plus faible du médicament pour éviter les effets secondaires. Un autre variant entraîne une augmentation de l'expression de l'enzyme et est associé à une absence de réponse à la warfarine. Les personnes atteintes de ce variant peuvent nécessiter une dose plus élevée du médicament pour atténuer leurs symptômes.
Il existe de nombreux exemples montrant comment les variations génétiques influencent l’activité de divers médicaments.
- Les médicaments peuvent donner d’excellents résultats pour un grand pourcentage de la population
- Cependant, en raison de variations génétiques, un pourcentage important de la population pourrait n’avoir aucun effet.
- À l’autre extrême, certains patients pourraient subir une toxicité entraînant une gêne, une hospitalisation ou même la mort.
Les trois patients des exemples suivants ont initialement reçu le même médicament à la même dose, mais leurs réponses ont été très différentes. Frank et Susan présentent tous deux un risque d'AVC et prennent le même médicament pour s'en prémunir. Bien que le médicament soit excellent pour Frank, Susan présente toujours un risque, car les analyses montrent que son sang coagule encore trop vite. Elle est suivie par son médecin et sa dose est ajustée jusqu'à ce qu'elle soit hors de danger. Peter, l'ami de Susan, prend également le même médicament. Bien que Peter ne soit pas victime d'AVC, il commence à présenter des saignements comme effet secondaire et est hospitalisé jusqu'à sa guérison.
La pharmacogénomique identifie les variations génétiques pour optimiser le traitement médicamenteux
Un test pharmacogénomique permet d'identifier précisément les médicaments les plus efficaces pour les patients grâce à leur profil génétique unique et de réduire les essais et erreurs. Il s'agit d'une approche personnalisée de prescription visant à optimiser les traitements médicamenteux plutôt qu'une stratégie universelle.
Un test pharmacogénomique doit tester un nombre maximal de gènes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques reconnus par diverses plateformes scientifiques, par exemple PharmGkb, CPIC, FDA, etc., avec des niveaux de preuve pour recommander l'efficacité des médicaments, en particulier pour les maladies mentales.
Les tests pharmacogénomiques Rx Report™ proposés par Personalized Prescribing Inc. utilisent une approche multigénique pour formuler des recommandations médicamenteuses qui ont démontré une amélioration significative des résultats cliniques des patients souffrant de dépression et d'anxiété. Ces recommandations personnalisées reposent sur des algorithmes basés sur 104 SNP issus de 54 gènes programmés dans un logiciel propriétaire. Ces algorithmes incluent des gènes de multiples voies et mécanismes métaboliques et neurotransmetteurs pour chaque médicament, contribuant ainsi à un meilleur pouvoir prédictif des résultats pour les patients.
